20 år etter at en mutert sopp forårsaket en pandemi som gjorde mennesker om til hjernedøde, blodtørstige zombier, er menneskeheten nær utslettet. Vi befinner oss i det som en gang var USA, hvor de overlevende bor i karantenesoner – inngjerdede, strengt kontrollerte og totalitære samfunn. I en karantenesone i det forhenværende Boston holder eks-militære anleggsarbeideren Joel til. Joel livnærer seg som småsmugler og svartebørsforhandler av piller og rasjoneringskort, men så får han oppgaven med å frakte tenåringsjenta Ellie trygt gjennom et zombieinfisert landskap. Serien er basert på PlayStation-spillet fra 2013 med samme navn.