Sesong 2 av Hannibal starter der sesong 1 sluttet. Will Graham er i fengsel for forbrytelser psykologen Hannibal Lecter har begått, men det er ikke lett å bevise sin uskyld fra innsiden av et fengsel. Samtidig fortsetter Hannibal med sine egne mesterplaner på utsiden, klar til den dagen Graham slipper ut.