Den fantastiske historien om Benjamin Button er basert på F. Scott Fitzgeralds novelle fra 1920-tallet om en mann som blir født gammel og blir yngre med årene. Hans liv begynner i New Orleans i mellomkrigsårene, der en omsorgsfull og fordomsfri kvinne tar seg av ham på et hjem for eldre mennesker. Etter hvert som Benjamin forstår at han ikke er som alle andre reiser han ut i verden, men en pike han møtte hjemme forsvinner aldri fra tankene hans. Men hvordan kan man leve et liv sammen når livene er så ulike?