Filmen utspiller seg i sørstatene to år før den amerikanske borgerkrigen. Jamie Foxx har hovedrollen som Django, en slave som på grunn av den brutale forhistorien med hans tidligere eiere, føres ansikt til ansikt med den tyskfødte dusørjegeren Dr. King Schultz. Sammen jakter de på sørstatenes mest etterlyste kriminelle, men Django holder fokus på ett mål: å finne og befri Broomhilda, hustruen han mistet til slavehandelen for lenge siden.