Gru, Lucy, deres tre døtre og det nye familiemedlemmet Gru Jr., lever et behagelig liv i forstaden med sine kjære Minions. En dag får Gru beskjed fra sjefen om at hele familien er i fare. Skurken Maxim Le Mal og kjæresten hans Valentina har en slu hevnplan som sender hele Gru-familien i vitnebeskyttelse. På sin nye adresse må de tilpasse seg nye identiteter og liv, noe som ikke blir enkelt med hyperaktive Minions omkring.