Etter å ha tatt på seg kappen som Captain America, møter Sam Wilson (Anthony Mackie) den nyvalgte amerikanske presidenten Thaddeus Ross (Harrison Ford), og befinner seg snart midt i en internasjonal hendelse. I et kappløp mot klokken må Sam avsløre en ondskapsfull global konspirasjon, før den virkelige hjernen bak planen får hele verden til å se rødt.