Handlingen i Lost River foregår i et surrealistisk drømmelandskap i en liten by. Her bor Billy, en enslig mor med to sønner. Liver er hardt og hun sliter med å få endene til å møtes. Et desperat forsøk på å tjene penger leder henne inn i en makaber og mørk underverden, mens hennes 18 år gamle sønn Bones gjør sine egne skjellsettende oppdagelser. Både Billy og Bones er tvunget til å dykke dypt inn i sine egne mørke hemmeligheter i et forsøk på å sikre familiens overlevelse.