Mi briljante venninne er ei historie fortalt av Elena, som har oppdaga at den beste venninna hennar gjennom eit langt liv er sporlaust forsvunnen. Lila har tatt med seg alt ho eig og klipt vekk ansiktet sitt frå samtlege familiefotografi. Historia om dei to begynner i eit fattig, men pulserande nabolag i utkanten av Napoli. Dei to kløktige jentene lærer å stole på kvarandre - og ingen andre - i dei røffe gatene som er kontrollert av mafiaen. 14 år gammal må Lila slutte på skulen for å arbeide, mens Elena held fram med å studere. Lila er berre 16 år då ho giftar seg med bydelens rike kjøpmann, som kjem frå den forhatte mafiafamilien Solara. Romanen er eit portrett av to sterke kvinner, men òg historia om eit nabolag, ein by og eit land som gjennomgår store endringar frå 50-åra og fram til vår tid.