Dette er den etterlengtede rebooten av komedieklassikeren fra 1984. Erin Gilbert er i ferd med å realisere drømmen om en akademisk karriere ved et prestisjeuniversitet, da en ubehagelig overraskelse fra fortiden dukker opp på Amazon: Boken hun skrev sammen med bestevenninnen Abby Yates, der de hevder at spøkelser er en realitet, er til salgs. Samtidig begynner det å skje overnaturlige ting en rekke steder i byen, og på grunn av nettopp denne boken er det Erin og Abby som blir kontaktet. Sammen med geeken Jillian og billettkontrolløren Patty danner de Ghostbusters og får oppdraget med å rydde opp i spøkelseskaoset.