Southpaw er historien om Billy The Great Hope, en bokser på toppen av karrieren. Etter å ha kjempet hardt hele livet har han oppnådd det meste han noensinne har drømt om, men en plutselig tragedie legger hele livet i grus. Nå må han slåss med sine indre demoner samtidig som han slåss i ringen for å få livet tilbake på rett spor.