Året er 1954 og den kalde krigen er på det kaldeste, når U.S. Marshal Teddy Daniels og hans nye partner Chuck Aule blir sendt til Shutter Island for å etterforske en forsvinningssak. En morderske, som var stengt inne i et lukket rom i det ugjennomtrengelige Ashecliffe Hospital, har forsvunnet i løse luften. De ankommer den avsidesliggende forblåste øya og er nå omringet av granskende psykologer og livsfarlige psykiatriske pasienter. Den nifse og ustabile stemningen gir hint om at ikke alt er som det skal.