Robert Neville er en dyktig forsker, men selv ikke han kunne stoppe det ustoppelige viruset som er uten kur og laget av mennesker. Av en eller annen grunn er Neville immun og den eneste gjenlevende i New York og kanskje også i verden. De siste 3 årene har Neville sendt ut daglige radiomeldinger, desperat for å finne andre overlevende som kan være der ute. Men han er ikke alene. Mutante ofre av pesten - De Smittede - lurer i skyggene og overvåker hver eneste bevegelse Neville gjør, mens de venter på at han skal gjøre en fatal feil. Menneskehetens kanskje siste, beste håp, Neville, er drevet av sin eneste gjenværende oppgave: å finne en måte å reversere effektene av viruset ved å bruke sitt eget immune blod. Men han vet at han er i mindretall og at tiden løper fra han.